基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的工业发展

肠促蛋白酶可抑制（Incretin）是一类在饲料饲料物质诱发下，由肠消化道内肠消化道蛋白还原肠消化道的甲状腺可抑制，可通过促进β蛋白的食欲肠消化道、抑制起着α蛋白不适当的蛋白酶升麦芽糖可抑制肠消化道、延缓消化道排空及抑制起着食欲等多个途径参与机体食欲参量抑制。

在只不过的十年底下，基于肠促蛋白酶可抑制的用药类固醇，除此以外蛋白酶高食欲可抑制样蛋白质 1（GLP-1）甲状腺可抑制低剂量和二蛋白质基蛋白质酶（DPP-4）抑制起着剂，缓解了对 2 型号麦芽癌症的整体管理。在此之前的用药选择除此以外长效 GLP-1 甲状腺可抑制低剂量、GLP-1 甘氨酸和基础食欲以比较简单%一组的混合成药品以及牙龈植入的可长期输注 GLP-1 甲状腺可抑制低剂量的微型号侵入气化。

将会，口服或呼吸道 GLP-1 甘氨酸有无论如何沦为想像。此外，口服促 GLP-1 肠消化道剂如通过 G 蛋白烯丙基甲状腺可抑制、连锁反应法尼醇 X 甲状腺可抑制（FXR）以及 G 蛋白烯丙基胆汁酸触发甲状腺可抑制（TGR5）在此之前仍在学术研究期中。

GLP-1 与其它消化不良甲状腺可抑制如 YY 蛋白质、蛋白酶高食欲可抑制、消化道泌可抑制、抑制促食欲（GIP）、肠促蛋白酶酶蛋白质、蛋白酶泌可抑制，血管活性肠蛋白质（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶触发蛋白质（PACAP）的结合无论如何提高 GLP-1 提高食欲和体型号的不稳定性。基于肠促蛋白酶可抑制用药在其它教育领域的教育领域也受到越来越多的关切，如 1 型号麦芽癌症、麦芽糖生理内诱发、高血压、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪哮喘（NASH）、甚至脊髓脊髓性炎症等特别。

因此，在将会几年基于肠促蛋白酶可抑制的用药无论如何这不限于 2 型号麦芽癌症。这篇文章是 Diabetologia 周刊「将会 50 年」活动评论系列中所的一篇，以庆典 Diabetologia 周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促蛋白酶可抑制用药的「前世和今生」

基于肠促蛋白酶可抑制用药的演进是降麦芽糖新类固醇基础学术研究非常成功且有着近现代的例子。在生理学术研究中所挖掘显现出，口服和麻醉后食欲肠消化道的提高量各不相同，随后挖掘显现出这一自然现象的原因是肠促蛋白酶可抑制 GIP 和 GLP-1 的起着。学术科学家还原和高纯度了这些蛋白质甲状腺可抑制并通过麻醉至 2 型号麦芽癌症病童，由此挖掘显现出了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 抑制起着剂被确相信提高可借 GLP-1 的有效途径。

现在，有各不相同特性号的 DPP-4 抑制起着剂可以适用，尽管其构件和药代流体力学或多或少顶多异，但这些锂的药效学特性和诊断大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用各不相同的延长模式（如互换、胆固醇侧链、阴离子烯丙基大分子以及高纯度基于微球的缓效药品）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以划分短效（主要压制餐后食欲）和长效（24 时长不具活性、主要压制平常食欲及下降餐后食欲波动）两种药品。各不相同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 抑制起着剂的特性使得基于肠促食欲的用药来得为个性化。

基于肠促蛋白酶可抑制用药的脆弱性：在此之前只能看到的

GLP-1 甲状腺可抑制低剂量教育领域近期的演进主要集中所在长效药品（即每周或来得一段时间注射一次）和来得加便捷的给药系统设计及注射随手装置。在此之前，各种一周一次 GLP-1 甲状腺可抑制低剂量如今被引进或处于诊断试验中所期中。鉴于其用药窗狭窄，表述为降麦芽糖视觉效果和消化不良道副起着之间的适度，远比现有的锂，将会的长效 GLP-1 甲状腺可抑制低剂量大幅度提高治果而副起着下降无论如何不太无论如何。

其它除此以外牙龈植入的微型号侵入气化，只能连续 6 个月末或来得一段时间获释艾塞那蛋白质。另外，有些国家有 GLP-1 甘氨酸和基础食欲以比较简单%混合成的一组剂。这种混合成药品与个别锂远比优势在于整体上能来得好地压制麦芽糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 甲状腺可抑制低剂量单药用药烦躁副起着注意到率来得低。

与开发长效锂/药品的演进趋势相对应，进一步反思其用药吸引力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于压制餐后食欲也将沦为热点。将会锂的砹较短效药品来得短仅 1 ~2 h，这些锂无论如何作为长效 GLP-1 甲状腺可抑制低剂量或甘氨酸对基础食欲用药的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是烦躁和咳嗽的注意到率来得高。在此之前，一周一次的口服 DPP-4 抑制起着剂也将要学术研究中所。

基于肠促蛋白酶可抑制用药的脆弱性：在此之前还尚未看到的

给药的新途径

麻醉 GLP-1 只能完全使食欲恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸有着较强的降食欲不稳定性，但皮射仍只能使许多病童食欲恢复正常。经过DPP-4 抑制起着剂用药，HbA1c

其它给药方式除此以外：呼吸道药品，但肺脏中所 GLP-1 的局部增殖不稳定性无论如何限制这种方式；口腔或食道给药，只不过如今或多或少反思，但不太无论如何在诊断实践中所教育领域；GLP-1 直接进入生理消化道肠（如腹腔或麻醉）的给药途径在将会无论如何需要进一步反思。

提高可借 GLP-1 肠消化道是将会值得反思的方针。在此之前针对肠消化道 L 蛋白 G 蛋白烯丙基甲状腺可抑制（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针理论上只能压制食欲，但压制食欲有效的锂可靠度顶多。其它选择除此以外饲料预负荷，主要是蛋白质成分。事实上，减重外科中风可借 GLP-1 含量提高了约 5 – 10 倍，这强烈默许诱发可借 GLP-1 肠消化道的理论依据，但是在此之前还尚未挖掘显现出全然的诱发 L 蛋白肠消化道 GLP-1 的方式。

可以想象，在将会 50 年，基因用药无论如何达到一个广泛的诊断教育领域高水平。通过基因用药技术，蛋白酶高食欲可抑制原通过基因用药技术（如利用腺病毒）移转到到其它特性号的蛋白无论如何会随之而来可借 GLP-1 肠消化道剧增。

GIP 甲状腺可抑制低剂量和特异性剂

由于其只能提高餐后诱发食欲肠消化道的生理起着，GIP 已被相信作为一个潜在的降麦芽糖类固醇。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号麦芽癌症病童中所促食欲肠消化道起着这不显著，甚至有报导 GIP 只能提高蛋白酶高食欲可抑制高水平。在高食欲动物假设号中所，化学修饰的 GIP 甘氨酸有着一定的降食欲不稳定性，但并没有人在 2 型号麦芽癌症病童中所顺利进行次测试。

同时，在啮齿类动物假设号中所，GIP 特异性剂只能缓解蛋白酶岛感性阻挡高血压演进，但同样地，这类砷也尚尚未在麦芽癌症或高血压病童中所顺利进行次测试。鉴于 GIP 在促进食欲肠消化道和脂肪沉积特别假定部分相反的不稳定性，我们只能肯定 GIP 甲状腺可抑制低剂量或特异性剂能发挥用药起着。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类甲状腺可抑制也有降麦芽糖起着。在动物假设号中所，触发蛋白酶高食欲可抑制甲状腺可抑制只能缓解高血压和食欲抵挡。虽然 GIP 和蛋白酶高食欲可抑制在 2 型号麦芽癌症和高血压病童中所的诊断用药中所无论如何并没有人表现显现出足够的论据，但在不久的将来这些甲状腺可抑制与 GLP-1 联用无论如何沦为一种新的用药方针。通过产生混合成蛋白质，各种甲状腺可抑制可以复合物触发或阻断。如消化道泌酸抑制可抑制不仅能触发 GLP-1 也能触发蛋白酶高食欲可抑制甲状腺可抑制。混合成蛋白质的还原使类固醇对各不相同甲状腺可抑制的敏感性最优化。

三重低剂量可起着于 GLP-1、GIP 和蛋白酶高食欲可抑制甲状腺可抑制。理论上来说，牵头蛋白质的起着应该不错，然而，由于性状甲状腺可抑制起着的复杂性以及每种蛋白质副起着的叠加，调整混合成蛋白质构件使体型号和食欲压制达到最佳视觉效果仍有着一定的挑战。另外的一个挑战是诊断前学术研究向科学学术研究的发挥作用，由于假定物种的顶多异，在生理中所需要调整与各不相同甲状腺可抑制敏感性之间的适度以达到最佳视觉效果。

来自肠消化道的其它类固醇用药靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确相信最重要的有着肠促蛋白酶可抑制起着的甲状腺可抑制，其它肠消化道相关联的物质也参与了麦芽糖和能量参量抑制，从而沦为将会的用药靶点。如相关联于 L 蛋白的甲状腺可抑制蛋白质 YY（PYY）有着较强的抑制起着食欲的不稳定性，无论如何为用药高血压和 2 型号麦芽癌症提供另外的途径。相反，由消化道ε蛋白肠消化道的生长可抑制，只能促进饥饿。

因此，特异性生长可抑制的起着无论如何沦为提高体型号的有效方针。其他消化不良甲状腺可抑制，如消化道泌可抑制、蛋白酶泌可抑制、脾挤压可抑制、血管活性肠蛋白质以及垂体腺苷酸环化酶触发蛋白质在生理含量下可以诱发食欲肠消化道。因此，理论上这些甲状腺可抑制可以主要用途 2 型号麦芽癌症的用药。

近期有学术研究声称，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量提高和食欲缓解有关，无论如何是通过介导肠消化道内肠消化道 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 无论如何。因此，这些甲状腺可抑制也无论如何沦为通过提高 GLP-1 的肠消化道达到用药目的的潜在靶点。再一，越来越多的论据声称肠消化道芽孢的转变只能严重影响蛋白酶岛感性和生理内。因此，抑制肠消化道细菌的一组而成也无论如何沦为将会 2 型号麦芽癌症的用药方针。

从减重外科手术用药成果中所挖掘显现出的类固醇用药方针

有大量 2 型号麦芽癌症病童通过外科外科手术使麦芽癌症缓和，因此，有医生提显现出外科外科手术可以作为 2 型号麦芽癌症病童甚至一些病态高血压病童的有利的用药方针。但考虑到介入用药围外科手术期的患病率安全性、转换成不良及其它并发症，我们这不相信在将会 50 年减重外科手术将继续演进沦为一种广泛教育领域用药大方式。然而，在此之前的减重外科手术只能指导此后的学术研究，即复制术后体内的的甲状腺可抑制改变情况的类固醇用药方针。

到在此之前为止，学术研究重点在于肠促蛋白酶可抑制 GIP 和 GLP-1。反思减重外科中风麦芽癌症缓和的的系统设计无论如何有助确定其它潜在的保守用药方针的各种因可抑制。这些的系统设计除此以外消化不良甲状腺可抑制肠消化道的转变、消化不良道转换成和胆汁酸肠消化道以及肠消化道芽孢的改变。此外，肠消化道肠消化道的生长因子，如成母蛋白介可抑制 19 和 21，无论如何介导减重外科中风食欲的缓解。适用药理学方式找到外科手术随之而来其它因子的改变无论如何会进一步帮助缓解食欲和体型号。

基于肠促蛋白酶可抑制用药的安全问题

关于可借心动过速（仅 GLP-1 甲状腺可抑制低剂量）的长期可靠度，牵涉到蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、甲状腺癌、结肠癌、脾炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项试验中中所）的潜在安全性仅有美联社。然而，在这特别数据再一仍显示显现出较佳的安全性收益比。

基于肠促蛋白酶可抑制用药的将会防止性

在此之前，基于肠促蛋白酶可抑制的用药主要限于 2 型号麦芽癌症，但各种学术研究如今显示显现出这些类固醇在其它防止性特别有来得为广阔的脆弱性。基于肠促蛋白酶可抑制用药将会的一个确切防止性为麦芽糖耐量损害（IGT）或平常食欲损害（IFG）。仅有美联社对于高血压和麦芽糖生理内损害的青年人，GLP-1 甲状腺可抑制低剂量只能防止麦芽癌症的牵涉到，用药时间至少过后 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中所提示 DPP-4 抑制起着剂对麦芽糖生理内紊乱的性状有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没有人公相信真正的性疾病，因而也没有人常规的类固醇用药指征，这也是这类青年人类固醇用药的主要以致于。鉴于麦芽癌症和 IFG/IGT 的表述或多或少表象，这种较绝对的形态学方式在将会需要反思。

妊娠期麦芽癌症阿兹海默的女权、多囊卵巢综合症女权、其它 2 型号麦芽癌症的高危青年人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也无论如何从肠促蛋白酶可抑制用药中所得利。

在此之前，高血压的牵涉到和盛行如今达到了盛行病的高度。GLP-1 甲状腺可抑制低剂量近期在部分国家被同意主要用途用药高血压，此后也有来得多这特别的教育领域。GLP-1 甲状腺可抑制低剂量现有的静脉注射和剂型号能否提高体型号将证明其为高血压的终身用药方式。这种用药的潜在益处（长期体型号提高、阻挡麦芽癌症和麦芽癌症并发症除此以外缺血性惨案）需在大型号诊断试验中中所进一步验证。但性疾病早期的青年人表现显现出的益处无论如何这不在早期其组织损伤如今演进到不可逆转时注意到。

近期的一些学术研究声称，可以作为 1 型号麦芽癌症病童食欲用药的辅助用药缓解病童食欲压制。这种牵头用药在将会 50 年到底只能继续适用还将不同在其它特别到底或多或少改进，如免疫用药或闭环食欲给药系统设计。

基于肠促蛋白酶可抑制用药的各种缺血性结局的学术研究在此之前将要顺利进行。如果这些学术研究结果显示有缺血性特别的得利，即使食欲没有人显著顶多异，基于肠促蛋白酶可抑制的类固醇无论如何在冠心病用药中所教育领域广泛。然而，到在此之前为止已完成的缺血性结局试验中所尚未显示显现出 DPP-4 抑制起着剂有显著的心脏保护起着，部分原因无论如何是学术研究设计、病童选择和试验中所过后时间的上都。长期用药或 GLP-1 甘氨酸到底也表现如此如今还尚不明确。

再一，脊髓脊髓性炎症将会无论如何沦为基于肠促蛋白酶可抑制用药的一个防止性。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他脊髓脊髓性性疾病的动物假设号中所其组织学和功能赢取缓解。近期，也有美联社帕金森氏症病病童的思绪和运动障碍也或多或少缓解，从而提示基于肠促蛋白酶可抑制疗法在这一教育领域的用药吸引力。

如何进一步提高肠促蛋白酶可抑制教育领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确相信食欲促泌剂已只不过 30 年。许多生理学的认识和用药方式来自于一些基础学术研究。然而，有关 GLP-1 广泛的遗传学不稳定性中所许多机遇将在将会赢取解答。将会 50 年，我们想要看到来得多基于 GLP-1 及相关蛋白质特性的用药方式，随着防止性的适用范围扩大而不再仅限于降麦芽糖用药，根据病童的需要选择最佳的用药方式。只不过如今注意到了许多无与伦比的结果，将会一些巧合的挖掘显现出无论如何来得加促进该教育领域的进一步演进。

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校对： 杨茜