Nature 系列专题：2018 类风湿性领域关键进展年度回顾

润肺病行业更为重要成果本年回顾为我们呈现了在基本上的 2018 年当中所夺得的更为重要成果，在这些发表文章当中，该行业的主要专家说明了了他们挑选的本本年 3-5 项更为重要成果，概述了它们的流行病学不良影响，以及对当前和未来深入研究的不良影响。

该本年回顾在线发表于润肺行业立法者学术刊功用 Nature Reviews Rheumatology（不良影响位点 IF：15.661）上，小编将上头您领略润肺病行业第一线成果的精彩内容。

1-高血压的持续普遍性和用药

2018 年，高血压癫痫的用药夺得了重大成果，显现出来了一种更进一步由医护人员主导的籓低毒素钙的监管方法，并有证据表明别嘌呤衍微生功用似乎比非布司他具有更好的心血管壁安全普遍性。

更为重要成果：

以医护人员为主导的护理可以改善高血压病症的治果，而且具有出本效益 1

非布司他在高血压和乳癌病症当中应行事使用 2

IL-1β肽肯尼斯单抗病毒可以持续普遍性高血压癫痫而不变动毒素钙持续性 3

高血压的监管建议

编号

推荐意见

1

保健人员即可共享保健无关反馈，做好病症教育实习

保健人员使用润肺病学但会毒素钙建议完成达标用药，进而共享理论上的高血压监管

解决问题病症对普遍性疾病的看法，并向他们共享有关高血压的其本质、因素、关联、后果和用药方案的反馈

2

分析报告高血压的轻微持续性和胃癌

高血压的轻微持续性可以通过高血压石板的存有或影像学上的侵蚀抑止作用来分析报告

对高血压、麦芽糖尿病、慢普遍性胰脏普遍性疾病、乳癌、肥胖等共病应完成筛查和尽量用药

3

基本上毒素钙pH的最大限度

一般病症 6u2009mg/dl

高血压石板高血压、侵蚀抑止作用普遍性高血压病症 5 mg/dl

4

开始籓钙用药

根据存有的胃癌选择籓低钙用药和起始用药的血糖

使用别嘌呤衍微生功用作为一线用药

非布司他用药同时存有乳癌的病症即可要行事

确保病症对似乎在开始籓低钙用药期间频繁频发的高血压癫痫有持续普遍性措施，有持续普遍性高血压癫痫的拟议

5

检测毒素钙和滴定钙用药以最终最大限度

每月检测毒素钙，直到最终最大限度

频繁的随访病症似乎有助于坚持用药

确保籓钙用药应有

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-抗病毒原人体内是 RA 潜在的抗病毒病毒用药间接地

长期以来抗病毒原人体内一直是微生功用学的第一线，但在基本上的十年当中，我们逐渐确信抗病毒原微生功用高能量学在恒定毒素抗病毒原基本功能方面的重要普遍性。2018 年的系统深入研究已经凸显抗病毒原人体内是类润肺病症的潜在用药内源普遍性。

如何通过新陈人体内来管控增生的呢？上面我们来看类润肺病症 (RA) 当中抗病毒原人体内恒定基质和毒素抗病毒原的增生过程，如下平面图所示。己麦芽糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 诱导 RA 关节出纤维抗病毒原样滑凝胶抗病毒原的首当其冲普遍性。通过丙酸受体 GPR91 吸收的丙酸诱导血管壁壁抗病毒原的血管壁转化出，通过低氧诱导位点 1α(HIF1α) 恒定血管壁血管壁壁脂质 (VEGF) 转化出。单核巨噬抗病毒原当中灭活麦芽细胞内催化酶激酶 3β(GSK3β) 加剧麦芽糖酵解和水解激酶增高，活普遍性氧转化出增高，激酶凝胶电位增高，激酶无关凝胶的演化出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要成果：

出纤维抗病毒原样滑凝胶抗病毒原超麦芽糖酵解，表示大量己麦芽糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，诱导其首当其冲表型；阻断 HK2 是一种更进一步用药策略 1

通过丙酸受体 GPR91 消化的丙酸诱导血管壁壁抗病毒原的血管壁转化出表型，通过低氧诱导位点 1α诱导血管壁血管壁壁脂质肠道，加剧迁移、首当其冲和血管壁萌发增高 2

在类润肺普遍性病症和冠状动脉普遍性疾病当中，麦芽细胞内催化酶激酶 3β间接地诱导比如说液泡到激酶转运钙，巨噬抗病毒原的人体内活动增高 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病系统当中微微生功用第三组的抑止作用

结构普遍性皮肤病（SLE）是多器官自身毒素普遍性疾病的揭示，它是由宿主威慑间接地的过份还原和对最基本的生命第三组出部分的毒素识别激起。在 2018 年，胰脏毒素和候选微生物的失调扩大出为 SLE 发病系统当中最第一线的更为重要成果。

更为重要成果：

在狼疮易感小鼠和结构普遍性皮肤病 (SLE) 病症亚集合当中，微生物从小肠移转到到甲状腺，似乎驱动诱导无关基因的表示和自身毒素的诱发 1

对核麦芽糖体 Ro60 的原始细菌共栖相异功用完成毒素重新启动，可使易感变异诱发生理自身毒素和普遍性疾病无关的自身毒素 2

与湿润囊肿病症雷同，SLE 病症胰脏乳麦芽糖多样普遍性局限；比起之下，这两第三组病症的口腔乳麦芽糖第三组出有很大差异性 3

上面是似乎激起 SLE 发病的致病微生功用系统示意平面图：在身体健康人集合当中，胰脏隔断完好，由多种功用种第三组出的胰脏乳麦芽糖处于动态平衡长时间。频发明显的结构普遍性皮肤病 (SLE) 似乎与胰脏乳麦芽糖多样普遍性局限和胰脏隔断受损有关，从而加剧许多不同的乳麦芽糖无关的毒素失调。细菌移转到到灌注黏膜和甲状腺可加剧芳基烃类受体 (AhR) 系统的激活、I 型诱导 (IFN) 无关基因的表示增高以及自身毒素的诱发。早期胰脏定植演化出 B 抗病毒原库，并且有助于微微生功用集合功用种的平衡和对涉及自身毒素发病催化反应的人类自身抗病毒原的细菌直向相异功用的一般来说。去除于细菌直系相异功用可以掀起自身毒素（例如核麦芽糖核抗病毒原 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 肽来优化用药

Wnt 波形诱导间接地是现有用于骨质疏松的催化人体内替代疗法的最大限度。2018 年的深入研究揭示了更多关于内源普遍性掌控 Wnt 无关波形诱导的反馈，包括天然 Wnt 抑止系统和更进一步催化人体内波形通路，可以用来克服当前用药上头来的下一场。

更为重要成果：

内源普遍性 Wnt 肽在骨当中的调高，这似乎是抗病毒增生抗病毒原替代疗法的催化人体内抑止作用的平台期因素，也似乎是抗病毒 Dickkopf 无关抗病毒原 1 替代疗法的有限功效的因素 1-2

Wnt1 波形通路似乎是一种更进一步血管壁壁细胞受体无关抗病毒原 5 (LRP5) 独立的催化人体内间接地 3

以前相信苞氨衍微生功用-1-过氧是偶联位点，现在似乎是抗病毒吸收用药的内源普遍性 4

针对经典 Wnt 波形诱导的替代疗法上头来的下一场有很多：针对血管壁壁细胞受体无关抗病毒原 5 (LRP5) 诱导的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抗病毒增生剂用药的初始血糖虽然是催化人体内的，但但会掀起天然 Wnt 肽的调高，并在在此之后相同血糖的用药当中被高频率。随着时间的不长，这种调高抑止了用药的催化人体内抑止作用，加剧「用药平台」。2018 年确定了包含 Wnt 波形转导和苞氨衍微生功用-1-过氧波形间接地在内的催化（或半催化）波形间接地。这些间接地究竟受到天然 Wnt 肽调高的限制尚能不清楚。攻占 Wnt 肽调高的其他方法是阻断多种肽或替换成无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-抑制 JAK 肽黄金时代的到来

Janus 激酶（JAK）肽（jakinibs）通过大量抗病毒原位点抗病毒病毒中游波形诱导，可理论上用药自身毒素普遍性普遍性疾病和润肺普遍性普遍性疾病。现在已经研发出更进一步 JAK 肽，可以抑制抑止变异 JAK 抗病毒原间接地，拥有更窄抗病毒原位点明人，但这些肽与现有药功用比起如何？

更为重要成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 抑制肽，在银屑病病症的用药当中突出，且没有难以捉摸的安全普遍性问题 1

阿司匹林类抗病毒炎药无效的强直普遍性脊柱炎病症采用 Filgotinib 突出 2

2 个 III 期流行病学假定抑制 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的理论上普遍性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇